Ідеальна мішень

Ідеальна мішень

Сучасні знання про збої в роботі організму дозволяють цілеспрямовано розробляти ліки для боротьби з тією чи іншою хворобою. Так само як інженер може сконструювати машину для виконання суворо визначеної операції, сьогодні стало можливим конструювання ліків, здатних впливати на організм заданим чином.


При погляді на аптечні кіоски здається, що у світі існує величезна кількість ліків, яка щодня тільки збільшується. Та й реклама часто переконує нас у тому, що практично будь-яку хворобу можна вилікувати завдяки появі нових ліків. Мало хто знає, що різні компанії випускають одну і ту ж активну речовину, змінюючи лише торговельну назву і зовнішній вигляд упаковки. У продажу, наприклад, може з 'явитися аспірин зі смаком кавуна або моркви. Але, на жаль, такі новинки ні на крок не наближають людство до перемоги над тією чи іншою хворобою. Водночас по-справжньому нових ліків (тобто таких, що містять раніше невідомі активні субстанції) з 'являється у світі не так багато - кілька десятків на рік.


Буквально століття тому лікарям доводилося обходитися ліками, багато з яких не були специфічними, і їх дія лише послаблювала неприємні прояви хвороби, або ж вони просто зміцнювали організм, який і сам поступово справлявся з недугою. Якісний прорив у цьому питанні був зроблений на початку ХХ століття. Засновником сучасної фармакології став Пауль Ерліх, який отримав у 1908 році Нобелівську премію за відкриття в імунології. Займаючись методами забарвлення гістологічних і мікробіологічних препаратів, він по-іншому поглянув на відомий факт, що одна і та ж хімічна молекула добре зв 'язується з клітинами одного типу і ігнорує всі інші. Це призвело вченого до розуміння принципу специфічної взаємодії (принципу "" ключ - замок "") - одного з китів, на яких стоїть сучасна біологія. Продовжуючи аналогію, він припустив, що можна знайти молекулу, яка буде впливати на певний біологічний об 'єкт (наприклад, вбивати збудника хвороби або ракові клітини) і не буде впливати на будь-які інші об' єкти. Такі, тоді гіпотетичні, молекули автор теорії назвав "" магічними кулями "". Керуючись цим принципом, в лабораторії Ерліха вперше в історії стали цілеспрямовано шукати лікарські речовини проти конкретної хвороби. Найефективнішим виявився засіб проти сифілісу, який широко застосовувався протягом декількох десятиліть. Крім того, були знайдені специфічні ліки проти сонної хвороби і малярії, які також діяли на причини цих хвороб, вбиваючи одноклітинних паразитів - трипаносому і малярійного плазмодія.

Широка публіка дотримується думки, що ліки створюються в наукових інститутах і університетах. Однак це справедливо лише частково. Розробкою конкретних ліків зазвичай займаються великі фармацевтичні компанії. Звичайно, знання про причини хвороб, які видобуваються в наукових центрах, служать фундаментом для створення ліків. Їх прийнято публікувати у відкритих науково-медичних виданнях. Подібні роботи часто ведуться паралельно кількома групами вчених, але першовідкривачем вважається той, хто випередив інших у друку. А ось оприлюднення проміжних результатів під час розробки ліків не прийнято. Це все одно що передати противнику секретну інформацію. Адже розробка нового лікарського препарату від початку до кінця і його легальний випуск на ринок можуть виявитися не по кишені навіть найбагатшим університетам. Враховуючи вартість всіх випробувань (які вимагає законодавство на Заході), а також витрати на вивчення речовин, які потім виявилися непридатними, випуск на ринок принципово нових ліків обходиться розробнику, за різними оцінками, в

1-1,7 мільярда доларів. І саме фінансові труднощі можуть відсунути відкриття на довгі роки.

Щоб зацікавити спонсорів, багато біологічних наукових статей закінчуються оптимістичними фразами: "Наші результати стосуються причин хвороби такої-то і можуть бути використані при розробці ліків проти неї" ". Щоправда, опис молекулярних основ будь-якої патології зовсім не гарантує можливості створення ліків. Щоб полетіти на Місяць, недостатньо знати, як змінюються його фази. Так і фундаментальні дослідження, як правило, не дають результатів, які можна відразу запатентувати і продати (тому-то їх фінансують держава і некомерційні організації). Для фірм-розробників результати фундаментальних досліджень потрібні головним чином для того, щоб вибрати мішень - біомолекулу або іншу структуру в організмі, винну або хоча б причетну до розвитку певної патології. Іншими словами, ліки розробляють не проти абстрактної хвороби, а проти конкретної молекули-мішені.

Далеко не завжди наукових знань достатньо для того, щоб припустити, яка молекула повинна впливати на дану біологічну мішень. У такій ситуації був Пауль Ерліх. Він нічого не міг знати про молекулярні характеристики факторів, що викликають хвороби. У його час абсолютно точно були відомі тільки "" винуватці "" інфекційних хвороб. І Ерліх взявся за бліду спірохету - збудника сифілісу, в ті часи практично невиліковного. Залишалося одне - перебирати навмання молекули з різною структурою в надії, що якась виявиться ефективною: гарантований спосіб витягнути щасливий лотерейний квиток - це купити їх всі. У його лабораторії стали синтезувати безліч різних органічних сполук і методично перевіряти, як вони впливають на збудника захворювання. Пощастило порівняно швидко: ефективним виявилося з 'єднання з порядковим номером 606. Його назвали сальварсан. Він став першим ефективним засобом проти сифілісу, який широко застосовували протягом декількох десятиліть. У наш час скринінг, тобто перебір сполук навмання, вже не така каторжна праця, як було в недалекому минулому. Сучасні автоматизовані методи дозволяють за добу протестувати, як впливають на цю мішень десятки тисяч з 'єднань. Спеціальний робот зі швидкістю кулемета капає тестовані речовини в сотні лунок планшетів, а автоматичний вимірювальний прилад, рідер, детектує сигнал (є/ні взаємодія з мішенню) і записує результати в комп 'ютерні бази даних. Деякі з 'єднання, які покажуть якийсь ефект (їх називають "" хіти ""), відбирають для подальших досліджень.

Іноді можливий інший підхід. В останні десятиліття завдяки старанням "" фундаментальних "" вчених стають відомими тривимірні структури все більшої кількості біологічних молекул, у тому числі тих, які можуть служити мішенями для ліків. На основі накопичених відомостей можна передбачати структуру молекули, яка повинна специфічно взаємодіяти з даною біологічною мішенню. Використовуючи принцип біологічної взаємодії "" ключ - замок "", вчені проектують "" молекулу-відмичку "". Цей підхід називається раціональним дизайном. Він виявився ефективним, зокрема, при створенні ряду хіміотерапевтичних препаратів проти ВІЛ. Їх створювали так: у масштабних фундаментальних дослідженнях була досконально вивчена структура ВІЛ-протеази - білка, який абсолютно необхідний для формування правильної структури інших білків вірусу СНІДу. ВІЛ-протеаза не схожа на власні білки людського організму, а значить, є відповідною мішенню. Потім вчені "" спроектували "" і синтезували молекули, які завдяки своїй специфічній структурі взаємодіють з ВІЛ-протеазою і перешкоджають біологічній активності. В результаті "" правильні "білки не синтезуються, і вірус не може розмножуватися. Саме "антипротеазні" "ліки дозволяють стримувати розмноження ВІЛ в організмі хворого на СНІД, будучи одним з двох компонентів так званої високоактивної антиретровірусної терапії.


Після того як шляхом скринінгу і раціонального дизайну або їх комбінації ідентифіковано ряд молекул - кандидатів у ліки, які впливають на мішень, настає черга детального їх вивчення в лабораторії. Це необхідно тому, що, по-перше, автоматизоване тестування могло дати помилковий позитивний результат. По-друге, майбутні ліки повинні мати цілий ряд "" додаткових "" властивостей: розчинятися у воді, проникати, як правило, всередину живої клітини (де знаходиться більшість мішеней), не бути дуже токсичним, не викликати сильної імунної відповіді, не дуже швидко руйнуватися в кишечнику і кров 'яному руслі... Крім того, якщо з 'єднання впливає на біомолекулу в пробірці, це зовсім не означає, що воно так само буде діяти і в живій клітці. На клітинах людини, які вирощують у спеціальних інкубаторах, можна тестувати деякі властивості майбутніх ліків, наприклад загальну токсичність. Але без дослідів на цілому організмі не можна з 'ясувати, як речовина всмоктується в кишківнику, як виводиться з організму через нирки або руйнується в печінці, чи переноситься вона кров' ю, чи не викликає аномалій розвитку, чи не руйнує певні органи і тканини. Все це перевіряється серіями дослідів на тваринах. Адже зрештою ліки повинні лікувати організм, а не окрему клітку.

Приклад ідеально розрахованого вибору мішені - фермент, який розщеплює жири в травному тракті. На нього діє один з ліків проти ожиріння. До зустрічі з мішенню він не повинен всмоктуватися в кишечник, що само по собі виключає істотну проблему досягнення ліками своєї мішені. Крім того, мінімізується ризик побічних ефектів - молекула ліків просто не може дістатися до фізіологічно важливих структур організму. Ніяких навантажень на нирки і печінку, ніяких проблем виведення з організму. Ну і вибір самої хвороби - в яблучко: у багатих країнах десятки відсотків дорослих мають надмірну вагу, ліки відпускаються без рецепта, а діагноз кожен ставить собі сам, дивлячись на ваги.

Навіть якщо терапевтичний ефект спостерігається у лабораторних тварин, це ще не є гарантією такого ж позитивного результату для людини. Тому абсолютно необхідні клінічні випробування. У цивілізованих країнах всі випробовувані в обов 'язковому порядку повинні письмово висловити свою згоду на участь в експерименті. Ці принципи 1964 року Всесвітня медична асоціація сформулювала в так званій Гельсінській декларації. Згідно з прийнятими на Заході правилами, клінічні випробування складаються з трьох стадій, причому кожна наступна включає все більшу кількість пацієнтів-добровольців.

У першій фазі засвідчуються в тому, що речовина Х не викликає якийсь надто важкий побічний ефект. Щодо їх серйозності, звичайно, вимоги відрізняються: лікам проти раку або СНІДу списують дуже багато, тому в цьому випадку деякі негативні ефекти являють собою менше зло, ніж прогресування смертоносної хвороби. Далі вивчають характеристики біохімічних перетворень і виведення з організму (т. зв. фармакокинетика і фармакодинаміка). Перша фаза необхідна для підтвердження даних, отриманих при експериментах на тваринах, для визначення максимально перенесених доз (вони в кілька разів нижче, ніж явно шкідливі для тварин). Випробування цієї фази проводяться на здорових добровольцях, ризик яких добре оплачується.

На другій стадії оцінюється ефективність ліків: чи допомагає воно? Тут, природно, потрібно залучати не здорових, а хворих добровольців з певним захворюванням. Щоб довести ефективність ліків, порівнюють як мінімум дві групи пацієнтів: одна - приймає "кандидата в ліки" ", а інша - отримує плацебо або стандартну терапію. Щоб суб 'єктивні фактори не впливали на результати досліджень, такі випробування роблять "" сліпими "": пацієнт не знає, до якої групи він належить. Більше того, і медперсонал, крім самих вчених-спостерігачів, не повинен знати, яким пацієнтам що дають ("подвійні сліпі випробування"). На користь збереження секретності при проведенні експерименту є як мінімум два аргументи. Перш за все особиста зацікавленість може перешкодити справі і викликати збочення результатів, або ж співчуття медпрацівників до пацієнтів, які отримують плацебо, підштовхне створювати їм кращі умови і догляд, що також може спотворити справжню картину.

Після того як буде клінічно доведена існуюча ефективність ліків, починається третя фаза досліджень - підбір дозування нових ліків і схеми його застосування, а також детальне вивчення побічних ефектів. Такі дослідження проводяться на великих групах хворих і протягом тривалого часу.

Чим більше пацієнтів бере участь у випробуваннях, тим достовірніше отримувані висновки. При невеликій кількості учасників різниця між контрольною і досвідченою групами може зовсім стертися через випадкові індивідуальні відмінності. Головна трудність клінічних випробувань другої і третьої стадій полягає в тому, щоб протягом розумного проміжку часу знайти достатньо відповідних пацієнтів і отримати їх згоду на участь у дослідженнях. В останні десятиліття все менше жителів цивілізованих країн готові принести себе в жертву науці. Тому все явніше спостерігається тенденція до переміщення клінічних випробувань з багатих країн (США, Японія, Західна Європа) в бідні: тут і праця медпрацівників дешевша, і згода пацієнтів отримати легше, та й законодавство, яке регулює проведення клінічних випробувань, м 'якше (якщо взагалі існує). Сьогодні вже близько 40% таких експериментів проводиться за межами країн - головних розробників нових лікарських препаратів.


На кожній стадії створення певних ліків відкидається значна частка речовин, що вивчаються. Більшість "" кандидатів "", виявлених за допомогою скринінгу і обраних з десятків або сотень тисяч сполук, виявляються непридатними як ліки з тих чи інших причин. Шанс стати новими ліками випадає приблизно одному "" кандидату "" з тисячі. Але припустимо, що фармакологічній компанії все ж вдалося знайти потрібну речовину: важкі побічні ефекти не виявилися, і потужна бюрократична структура дає дозвіл на продаж нового лікарського препарату (в США, наприклад, цим займається Food and Drug Administration, в Європі - European Medicines Agency). Час пожинати плоди. Розробка ліків схожа на створення комп 'ютерної програми: спочатку дорога і копітка робота, а потім можна тиражувати цінний продукт майже без витрат.

Однак і після виходу ліків на ринок виробник не може повністю розслабитися: збираються і аналізуються повідомлення про побічні ефекти, які виникли при застосуванні ліків, наприклад, для певних вікових груп, для пацієнтів, які страждають супутніми хворобами, і так далі. Якими б масштабними не були клінічні випробування, щось завжди залишається пропущеним: якщо негативний ефект виникає з частотою один на 5000, то він, швидше за все, не проявиться при випробуваннях на 300 пацієнтах. Наприклад, поступове накопичення повідомлень про тяжкі наслідки передозувань деяких препаратів "" від застуди "" для дітей перших років життя призвели до того, що наприкінці 2007 року деякі провідні фармацевтичні компанії добровільно відкликали з ринку "" дитячі "" версії низки препаратів.

Незважаючи на всі випробування і перевірки безпеки, які вимагає законодавство європейських країн, іноді дозвіл на продаж отримують зовсім не нешкідливі речовини. Найстрашніший приклад - талідомід. Ці ліки були розроблені в 1950-ті роки німецькою фармацевтичною компанією Grünenthal, вони пройшли покладені випробування і широко застосовувалося в 1950 - 1960-і роки як снодійний і як засіб проти нудоти у вагітних до тих пір, поки не з 'ясувалося, що застосування препарату під час вагітності призводить до появи дітей з вродженими уродствами, такими як сильний До того як лікарі і вчені схаменулися, встигли з 'явитися на світ близько 10 000 дітей-калік. Сполученим Штатам пощастило: експерт FDA Френсіс Олдхем Келсі не дозволила продаж талідоміду в Америці, вважаючи проведені випробування недостатніми, за що потім отримала спеціальну нагороду з рук президента Кеннеді.

Головна, хоча, на щастя, не завжди єдина, мета, заради якої всі фармацевтичні компанії беруться за розробку тих чи інших ліків - отримання прибутку. Безумовно, при виборі мішеней враховується користь для людства. І все ж розробка нових ліків - бізнес, тому рішення приймається на основі ретельних прогнозів, аналізу потенційного ринку покупців. Через це розробники ліків часто ігнорують, по-перше, рідкісні захворювання, по-друге, ті, які поширені в бідних країнах. Наприклад, інфекційні хвороби залишаються однією з основних причин смерті на Землі: тільки від малярії вмирають більше мільйона людей на рік. Водночас у розробників ліків "" нарозхват "" не найнебезпечніші, але поширені в багатих країнах хвороби. У списку світових лідерів продажів 2006 року 1-е місце (понад 14 мільярдів доларів) займає Lipitor - засіб для зниження рівня холестерину (безумовно, корисно, але можна просто стежити за дієтою). На 4-му місці - ліки від розладів травлення (поноса), на 6-му і 7-му - від ревматоїдного артриту, на 13-му - від депресії. Єдиний засіб серед 50 лідерів продажів, який має відношення до інфекційних хвороб (вакцина проти пневмокока), займає тільки 46-е місце. Згідно з нещодавно проведеним аналізом глобального ринку, найбільший незадоволений попит - на нові ліки проти цукрового діабету. Також у перших рядках найбільш затребуваних - ліки проти синдромів Альцгеймера і Паркінсона, гіпертонії та інших хвороб.

Інший важливий фактор, який визначає рішення "" братися - не братися "" за розробку ліків - це наявність добре охарактеризованої і "" доведеної "" мішені: тобто має бути точно відомо, що даний білок, клітина, мікроб грають ключову роль при певній хворобі, і якщо вплинути на нього, це поліпшить стан. Крім того, мішень повинна бути "" зручною "" для створення ліків. Бажано, щоб вона була легкодоступною для взаємодій з ліками і несхожою на інші структури в організмі, які виконують корисні функції, інакше ліки напевно впливатимуть і на них. Але дорога до справжнього відкриття неймовірно довга. І поки більшість розробників ліків їх "" шукають під ліхтарем "" - там, де легше щось відшукати.


Виправити ситуацію намагається, наприклад, "Ініціатива з ліків проти ігнорованих хвороб" "- некомерційна організація, яка у співпраці з ВООЗ, ЮНІСЕФ і фармацевтичними компаніями займається розробкою" "малоперспективних" "з точки зору прибутку, але життєво важливих ліків. Так, у 2007 році ними був запропонований новий дешевий препарат проти малярії. І в цьому випадку справа порятунку людей не йшла в порівняння з вигодою.

Стаття надана журналом "Навколо Світу"